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L'araignée sympa du quartier décide de rejoindre ses meilleurs amis Ned, MJ, et le reste de la bande pour des vacances en Europe. Cependant, le projet de Peter de laisser son costume de super-héros derrière lui pendant quelques semaines est rapidement compromis quand il accepte à contrecoeur d'aider Nick Fury à découvrir le mystère de plusieurs attaques de créatures, qui ravagent le continent !
Il s'agit du 27e film de l'univers cinématographique Marvel et le quatrième de la phase IV. Réalisé par Jon Watts à partir d'un scénario écrit par Chris McKenna et Erik Sommers, il met en scène Tom Holland dans le rôle de Spider-Man, aux côtés de Zendaya, Benedict Cumberbatch, Willem Dafoe, Alfred Molina, Jamie Foxx, Jacob Batalon et de Marisa Tomei. Ce film voit les retours remarqués de Tobey Maguire et Andrew Garfield, anciens interprètes du personnage dans les sagas précédentes réalisées par Sam Raimi (entre 2002 et 2007) et Marc Webb (en 2012 et 2014), introduisant la notion de « multivers ».
Après les événements liés à l'affrontement avec Mystério, l'identité secrète de Spider-Man a été révélée au monde entier. Il est poursuivi par le gouvernement américain, qui l'accuse du meurtre de Mystério, et est traqué par les médias. Cet événement a également des conséquences terribles sur la vie de sa petite amie M. J. (Michelle Jones-Watson) et de son meilleur ami Ned. Désemparé, Peter Parker demande alors de l'aide au Docteur Strange. Ce dernier lance un sort pour que tout le monde oublie que Peter est Spider-Man. Mais les choses ne se passent pas comme prévu et cette action altère la stabilité de l'espace-temps. Cela ouvre le « Multivers », un concept terrifiant dont ils ne savent quasiment rien.