Louise, la quarantaine, serveuse dans un snack, a décidé son amie Thelma - la trentaine, mal mariée à Darryl, un stupide macho - de partir avec elle en week-end à la montagne.
Ayant quitté leur petite ville de l'Arkansas, elles font halte dans une boîte où Thelma, toute à sa liberté nouvelle, se laisse enivrer par un dragueur local, Harlan. Celui-ci l'entraîne vers le parking où il tente de la violer. Mais Louise intervient et, ulcérée par ses provocations, l'abat avec le revolver de Thelma : la virée entre copines a soudain tourné au cauchemar. Louise ne veut pas s'adresser à la police comme le lui suggère Thelma, paniquée : elle préfère fuir au Mexique et auparavant contacte son petit ami Jimmy, afin qu'il lui avance le montant de ses économies, qu'il lui adressera dans un motel d'Oklahoma City. Pour une raison inconnue, Louise refuse en effet de traverser le Texas. Entre-temps, la police s'est lancée sur leurs traces et a découvert leur identité : ainsi Hal Slocombe et son collègue Max s'installent chez Darryl, dont ils placent le téléphone sur écoute.
A Oklahoma City, Jimmy qui a lui-même apporté l'argent, demande enfin Louise en mariage ! Mais elle sait qu'elle ne peut le mêler à cette affaire. De son côté, Thelma a découvert le plaisir dans les bras de J.D., un jeune auto-stoppeur...qui la déleste des 6.600 dollars de Louise. Devant son amie effondrée, Thelma n'hésite pas, pour financer leur cavale, à commettre un hold-up - sous l'il d'une caméra vidéo. Slocombe et Max interrogent Jimmy, puis J.D. qui a été arrêté, et qui révèle la destination des deux fugitives. Celles-ci parviennent en Arizona, où elles rencontrent d'autres spécimen de la gent masculine : un policier sanglé de cuir qu'elles enferment dans son coffre et un camionneur vulgaire dont elles font sauter le camion-citerne.
Slocombe cherche sincèrement à les sortir d'affaire, car il sait que Louise a été autrefois violée au Texas, et qu'elles ont été victimes des circonstances. Mais il ne peut plus rien pour elles : localisées, encerclées au Grand Canyon du Colorado, les deux amies choisiront de mourir ensemble plutôt que de se rendre, et précipiteront leur voiture dans le vide.