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San Francisco dans les années 90. Un jeune journaliste, Malloy, s'entretient dans une chambre avec un homme élégant, à l'allure aristocratique et au visage blafard, Louis, qui lui fait de bien étranges confidences.
En 1791, maitre d'une grande plantation au sud de La nouvelle Orléans, Louis vient de perdre sa femme et son enfant. Il appelle la mort et c'est un vampire, Lestat, qui lui laisse le choix entre la mort et une nouvelle vie. Louis l'accepte sans comprendre et devient de plus en plus horrifié à mesure qu'il comprend sa nouvelle nature de vampire. Il ne peut se résoudre à tuer et se nourrit du sang des rats.
Une nuit, désespéré, il erre dans La Nouvelle-Orléans infestée par la peste et découvre une enfant de douze ans, Claudia, dont la mère vient de mourir. Il se nourrit de son sang et la laisse pour morte. Lestat la nourrie de son sang, ce qui la transforme en vampire et l'offre à Louis pour qu'il la protège et soit ainsi distrait de sa mélancolie.
Claudia est une petite fille mais aussi une tueuse féroce, implacable prédatrice en quête de sang avec toute l'exigence de l'enfance. Elle tue successivement sa couturière, son répétiteur de piano et le marchand de poupées.
Trente ans plus tard, la ville a changé. Claudia a toujousr douze ans mais se révolte de ne pouvoir grandir. Elle garde ainsi le corps d'une belle mulâtre dont elle souhaitait acquérir la beauté sous ses poupées qui s'amoncellent. Louis doit lui avouer que c'est lui qui a pris sa vie et que Lestat lui en a donné une autre. Mais Claudia partage avec Louis la même mauvaise conscience. Ils aimeraient quitter Lestat et son incorrigible absence de remords. Claudia piège Letstat en prétendant lui offrir deux jeunes garçons blonds. Elle les a tué au laudanum ce qui a conservé leur sang chaud. En buvant du sang de personnes mortes, Lestat perd le sien par tous ses pores et se meurt. Louis et Claudia vont l'immerger dans les marais au milieu des crocodiles et s'apprêtent à partir pour l'Europe.
Lestat affreusement vieilli revient se venger. Il a pu renaitre de la vie putride du Mississipi. Mais, affaibli, il ne résiste pas au feu que provoque Louis en lui jetant une lampe à huile à la face.
Louis et Claudia voyagent en Europe à la recherche de vampires mais ne trouvent que des superstitions. Ils terminent leur voyage à Paris en septembre 1870 qui pour un créole de la Nouvelle Orléans est la ville de rêve. Alors qu'il n'y croyait plus, Louis croise Santiago, un vampire qui lui donne l'adresse du théâtre des vampires près de Notre-dame. Le chef est Armand, un vampire de 400 ans qui voudrait faire de Louis son compagnon. Santiago, lit dans les pensées de Claudia qu'elle a tué Lestat. Celle-ci convainc Madeleine, dont la fille est morte de devenir vampire pour la protéger à la place de Louis qui est attiré par Armand. Mais guidés par Santiago, les vampires parisiens font payer à Claudia la pire des fautes pour un vampire : en avoir tué un autre. Avec Madeleine, Claudia est exposée au soleil et meurt carbonisée.
Armand propose à Louis d'être beau, puissant et sans regrets. Celui-ci préfère sa souffrance et l'abandonne pour voyager en Europe et s'en retourner vers le nouveau monde. Grace au cinéma (L'aurore, Nosferatu, Don Juan, Autant en emporte le vent superman) il voit le soleil se lever. Au printemps 1988, Louis a regagné la Nouvelle Orléans. Il y croise Lestat devenu une épave ayant peur des lumières artificielle des hélicoptères et suppliant vainement Louis de rester avec lui
Malloy, subjugué par la séduction de son interlocuteur lui demande, à l'aube, de le faire pénétrer dans son monde, celui des vampires. Louis refuse et Malloy s'enfuit. Pour peu de temps. Sur le golden gate, il est mordu par Lestat, redevenu lui-même.
Ici les vampires ne sont pas éternels et préfèrent parfois se laisser mourir, tant l'ennui les gagne. "Le monde change et pas eux, ils préfèrent se laisser mourir" dit Armand qui aime la mauvaise conscience du siècle que porte Louis et en fait un vampire à l'âme humaine.
Plus monstrueux que Louis est la malheureuse Claudia (interprétée par Kirsten Dunst, alors âgée de douze ans et totalement inconnue). Elle ne meure pas mais ne vieillit pas, ne grandit pas ce qui en fait une chose maudite. Elle garde ainsi le corps d'une belle mulâtre dont elle souhaitait acquérir la beauté sous ses poupées qui s'amoncellent.