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En 2017, au Népal, Kaecilius, un maître des Arts mystiques devenu un zélote de Dormammu, s'introduit avec ses disciples dans la bibliothèque du sanctuaire de Kamar-Taj. Après avoir tué le bibliothécaire, ils s'emparent de deux pages du Livre de Cagliostro. L'Ancien tente d'arrêter son ex-élève mais échoue, son disciple parvenant à fuir.
À New York, le Dr Stephen Strange, neurochirurgien très doué et reconnu, se prépare pour donner un discours à un dîner donné en son honneur. Son imprudence, sur la route, lui fait avoir un terrible accident au volant de sa Lamborghini. Retrouvé des heures après, il est informé par son amie et ancienne amante, le Dr Christine Palmer, que ses lésions aux mains sont irréversibles. Strange tente diverses techniques pour regagner sa dextérité légendaire, y dépensant toute sa fortune dans des procédures expérimentales, mais chaque échec le rend plus amer et détestable. Christine finit par le laisser seul. Strange a vent du cas exceptionnel de Jonathan Pangborn, un patient qui aurait retrouvé une pleine mobilité physique après un accident semblable et le retrouve. Ce dernier l'informe qu'il a bénéficié de l'aide de sages mystiques népalais qui lui ont permis de guérir mais il le prévient que leur aide aura un prix élevé. Strange se rend à Katmandou où il cherche en vain Kamar-Taj, avant que le maître Mordo ne le trouve et ne le sauve de trois voleurs qui en voulaient à la montre de luxe de Strange, dernière possession qui lui reste et cadeau de Christine.
Mordo le conduit à Kamar-Taj et le présente à l'Ancien, une femme, qui révèle à Strange, incrédule, l'existence des arts mystiques. Mais quand Strange en accepte le concept, au travers d'un voyage à travers le multivers, et lui demande de lui enseigner, elle refuse et le met à la porte. Strange reste dans la rue, refusant de partir pendant que l'Ancien confie à Mordo qu'elle a trop peur que Strange ne suive la voie de Kaecilius. Mordo la convainc que lui-même était d'un caractère plus difficile encore et qu'il a su garder son chemin. L’Ancien change alors d’avis et accepte Strange comme disciple.
Kaecilius et ses zélotes pratiquent le rituel des pages volées, pour contacter un être d'une autre dimension, ceci afin de recevoir son pouvoir et sa puissance. Au fil des semaines, Strange montre sa soif d'apprendre et sa compétence, mais son arrogance limite les résultats de ses efforts. Abandonné au sommet de l'Everest par l'Ancien qui veut lui prouver qu'il est capable de beaucoup plus, Strange arrive cependant à mettre sa fierté de côté pour revenir en usant de magie afin de ne pas mourir de froid. Strange comprend la rude tâche qui l'attend s'il pousse plus loin ses études mystiques au lieu de se contenter d'apprendre à dominer son propre corps pour guérir ses lésions, sachant qu'il ne pourra pas faire les deux.
Strange décide de plus étudier et emprunte en cachette les ouvrages les plus dangereux. À l'aide d'une précieuse relique, l'Œil d'Agamotto, il reconstitue, avec son pouvoir sur le Temps, les pages volées. Mordo et Wong, le bibliothécaire, l'arrêtent avant qu'il ne détruise accidentellement le Temps. Wong lui explique que les Avengers protègent le monde de dangers physiques et eux, les sorciers, le sauvegardent de menaces plus spirituelles. L'Ancien est la dernière héritière d'une longue lignée de Sorciers Suprêmes, qui remonte à des milliers d'années jusqu'au père des arts mystiques, le puissant Agamotto. Il a bâti trois Saints des Saints près de lieux de pouvoir où se dressent désormais Londres, New York et Hong Kong. Ensemble, ces lieux sacrés génèrent un bouclier protecteur autour de la planète. Les Saints des Saints protègent le monde et les sorciers protègent les Saints des Saints contre des ennemis d'autres dimensions qui menacent notre univers comme Dormammu. Ce dernier réside dans la Dimension noire, un lieu au-delà du temps où tous peuvent donc avoir la vie éternelle. Son seul but est d'envahir tous les univers, d'entraîner tous les mondes dans sa Dimension noire, et il convoite la Terre par-dessus tout. C'est Dormammu que Kaecilius et ses zélotes ont contacté.
Kaecilius attaque et détruit le Saint des Saints de Londres. L'explosion a pour effet d'envoyer Strange à travers un portail au Saint des Saints de New York. Là, il fait la rencontre d'une étrange « Cape de Lévitation » qui semble s'attacher à lui. Strange doit ensuite affronter Kaecilius et ses zélotes. Il arrive à expédier deux d'entre eux à travers des portails magiques à l'autre bout du monde, puis à capturer et entraver Kaecilius. Ce dernier lui révèle l'origine de la longévité de l'Ancien et d'où elle tire ses pouvoirs - cette dernière se sert du pouvoir de la Dimension noire pour garder sa longévité intacte, en complète infraction avec ses propres enseignements - et cherche à gagner du temps ; Lucian, l'un des zélotes de Kaecilius parvient à rejoindre son maître et poignarde Strange. Mortellement blessé, celui-ci réussit toutefois à regagner l'hôpital où Palmer lui sauve la vie en l'opérant sous assistance de la projection astrale de Strange qui doit combattre en même temps celle de Lucian. Ce dernier meurt lorsque Strange détruit sa projection astrale grâce à l'énergie d'un défibrillateur. Stephen est marqué par le fait d'avoir dû tuer un zélote pour sauver sa vie. De retour au Saint des Saints de New York, il voit que Kaecilius s'est échappé et retrouve Mordo et l'Ancien. Strange confronte cette dernière au sujet de ce que lui a révélé Kaecilius devant un Mordo perplexe. Mais Kaecilius réapparait accompagné de renforts. Ils pourchassent Strange et Mordo dans la Dimension miroir, une dimension similaire à la réalité mais qui ne l'affecte pas, jusqu'à ce que l'Ancien les interrompe et affronte Kaecilius seule. Celui-ci finit par la blesser mortellement avant de s’enfuir. Strange essaye de sauver l'Ancien mais cette dernière refuse de vivre plus longtemps encore, sachant qu'elle a violé sa propre règle trop longtemps. Elle disparaît après avoir enjoint Stephen de garder Mordo à ses côtés, leurs défauts respectifs étant compensés par les talents de l'autre.
Strange et Mordo arrivent trop tard pour sauver Wong et garder le Saint des Saints de Hong Kong intact, la Dimension noire commençant à s'étendre sur Terre. Strange utilise l'Œil d'Agamotto pour remonter le temps et restaurer la ville avant de plonger dans la Dimension noire pour proposer un marché à Dormammu. Ce dernier ne l'écoute pas et le tue sur le champ avant de voir un autre Strange apparaître. Le sorcier explique qu'il a créé une boucle temporelle grâce à l'Œil d'Agamotto dans laquelle le démon et le docteur sont pris. Le démon ne cesse de tuer Strange maintes et maintes fois avant de finir par l'implorer de le libérer de la boucle.
Strange revient sur Terre, Wong étant encore en vie et le Saint des Saints intact. Kaecilius et ses zélotes sont emmenés par Dormammu qui remplit ainsi sa part du marché avant de quitter la Terre à jamais. Stephen et Wong sont satisfaits de l'issue heureuse au contraire de Mordo qui n'accepte pas qu'une fois encore, le cours de la nature ait été violé pour sauver le monde. Il quitte Strange en l'avertissant qu'un jour tout devra se payer pour ce qu'ils ont fait.
Strange remet l'Œil d'Agamotto à sa place, se sachant encore trop inexpérimenté pour l'utiliser de façon sage. Wong lui apprend que l'Œil est en fait une Pierre d'Infinité. Strange prend sa nouvelle place de maître du Saint des Saints de New York, attendant les prochaines attaques.
Scène inter-générique
Strange reçoit la visite de Thor dans le Saint des Saints. Strange propose à Thor une tasse de thé. Ce dernier décline et une chope de bière apparaît alors par magie. Strange lui révèle qu'il surveille de près une liste d'individus en provenance d'autres royaumes susceptibles de menacer la Terre et que Loki est l'un de ceux-là. Thor se montre compréhensif et explique qu'il est à la recherche de son père, Odin. Strange se dit prêt à l'aider dans sa quête, mais en échange, ils devront retourner sur Asgard promptement, une fois que l'affaire sera régléeN 1.
Scène post-générique
Mordo rend visite à Pangborn dans son atelier et le prive de sa magie, grâce à laquelle il pouvait marcher normalement, afin de rétablir l'équilibre naturel. Mordo lui explique qu'il va continuer de traquer les sorciers inconséquents dans l'usage de leurs pouvoirs.