Aux environs de 1870, William Blake, jeune homme naïf originaire de Cleveland, se rend à la ville de Machine, terminale du train aux confins de la Côte Ouest, pour y prendre un poste de comptable dans l'entreprise de l'irascible M. Dickinson.
Arrivé là, il apprend que son poste a déjà été pris. Dépité, il passe la nuit chez une ancienne prostituée, Thel. Dans la nuit, l'ancien fiancé de celle-ci et fils de Dickinson réapparaît, tue Thel et blesse gravement William Blake. Ce dernier riposte en tuant Dickinson fils, et s'enfuit en volant son cheval. Plus tard, alors qu'un étrange Indien, Nobody , persuadé que William Blake est effectivement le poète anglais du même nom, tente de le soigner, Dickinson lance sur lui un trio de tueurs à gages… C'est le début de l'errance de William Blake et Nobody, tous deux reniés par leurs communautés respectives, à travers l'Ouest sauvage.
Voyage initiatique vers la mort, Jarmusch revisite le western dans un film maniéré, photographié en noir et blanc au son des guitares de Neil Young.
En exergue de film figure un texte de Henri Michaux : "it is preferable not to travel with a dead man" traduction de "Il est toujours préférable de ne pas voyager avec un mort". Jarmusch évoque Homère (le personnage de l'Indien est nommé Personne), Joseph Conrad (Au cur des ténèbres, la remonté de la rivière), Arthur Rimbaud, Longfellow (The song of Hiawatha) et surtout William Blake. C'est le nom que le vieil indien donne au personnage interprété par Johny Depp. La jeune femme vendeuse de fleurs de papiers, nommée Thel, est une allusion au Livre de Thel. John Schofield (l'employé principal de Dickinson) est le nom d'un homme qui joua un rôle dans la vie de William Blake. Nobody cite textuellement ou presque certains vers de Blake comme les deux premiers vers de L'évangile éternel, extraits d'Augures d'innocence ("D'aucuns naissent pour le plaisir, d'aucuns pour une nuit sans fin"), des Proverbes de l'enfer ("Jamais l'aigle ne perdit plus de temps que lorsqu'il se fit instruire par le corbeau", "conduis ton char et ta charrue par-dessus les ossements des morts).
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