Frappant par sa beauté et son apparente simplicité, La Nativité est l'une des dernières œuvres de Piero, réalisée pour son palais familial à Borgo San Sepolcro, en Toscane, où il resta jusqu'en 1825.
Lorsque la National Gallery a acquis le tableau à la fin du XIXe siècle, il était en mauvais état. Certaines parties de la surface picturale avaient été gravement endommagées par le nettoyage et le support du panneau présentait des fissures. Des malentendus ultérieurs sur son état ont fait que, pendant longtemps, beaucoup ont pensé que La Nativité était inachevée.
En 2022, après une restauration minutieuse des zones endommagées durant trois ans, le tableau est revenu sur les murs de la National Galerie dans toute sa splendeur avec des détails non perçus auparavant. Une grande partie de l'intention originale de Piero est désormais lisible, comme le sens général de l'espace et la lumière divine tombant sur le mur de pierre du hangar à travers un trou dans son toit.
Piero place la scène dans un paysage toscan tranquille rappelant les environs de sa ville natale. La Vierge Marie est agenouillée devant le Christ, son manteau étendu pour protéger sa peau de nouveau-né de la terre nue. Derrière la Vierge se trouvent deux bergers, tandis que Joseph, son mari, est assis sur la selle d'un âne. Un groupe d'anges musiciens accompagnent de manière céleste cette scène par ailleurs rustique.
L'absence d'ombres sur les personnages, longtemps considérée comme un signe de l'inachèvement du tableau, semble avoir été une décision consciente de la part de Piero, afin de présenter la Nativité du Christ comme la vision miraculeuse décrite par Sainte Brigitte de Suède, une célèbre mystique du XIVe siècle. En plaçant la vision de Brigitte dans un paysage toscan familier, Piero a amené les circonstances extraordinaires de la naissance du Christ directement dans son propre monde.
Jésus enfant est couché sur le sol, les bras tendus vers sa mère, presque au centre de la composition. La Vierge Marie est agenouillée, les mains jointes, vêtue des trois couleurs, bleu, blanc et rouge. Un groupe de cinq anges chantant et jouant du luth et de la viole constitue l'arrière-plan immédiat de Jésus. Ils sont pieds nus sur le sol caillouteux.
Joseph, à droite, assis sur un bât, une gourde à ses pieds, regarde ailleurs, vers le paysage. Derrière lui se trouvent les bergers en adoration. Un clocher est visible dans le fond à droite. Le paysage visible à gauche est peint comme une miniature. L'étable, dans le fond, est peinte avec réalisme avec une ombre portée et des animaux en mouvement. Le toit de l'étable porte des touffes de mousse et d'herbe ; une pie (symbole de joie) est postée, vue de profil, dans le coin avant gauche.