L'un des plus grands chefs-d'oeuvre de Raphaël et probablement le seul tableau qu'il ait exécuté sans aide pendant ses dernières années.
Le pape Léon X est entouré de deux membres de sa famille qui souhaitent lui succéder : les cardinaux Luigi de Rossi et Giulio de Medicis, qui deviendra plus tard le pape Clément VII.
Ce portrait de groupe est cependant centré sur la figure du pape. Les deux cardinaux, Luigi de Rossi sur sa droite et Giulio de Medicis sur sa gauche, lui font comme une escorte royale. Les enluminures d'un livre de prière s'ouvrent sur la table sur laquelle est également posée une cloche finement ciselée. Ces deux objets indiquent sûrement les goûts très surs du pape qui était un protecteur actif des arts.
Les velours et les damassés dans leurs diverses tonalités riches de rouge orangé ajoutent à l'atmosphère de splendeur et de puissance.
Ceux qui s'étaient habitué aux madones idéalisées de Raphaël ont pu être étonnés devant ce portrait. Il n'y a en effet rien d'idéalisé dans la tête légèrement boursouflée du pape qui examine un vieux manuscrit.
On perçoit aussi que ces hommes ne sont pas à l'aise. Ceux-ci sont peut-être préoccupés par des intrigues de succession ou par les troubles de la période. Luther attaquait le pape pour la quantité d'argent qu'il avait employé à construire la basilique saint Pierre. Or c'est Raphaël lui-même que le Léon X avait désigné comme responsable de cette entreprise après que Bramante soit mort en 1514. Il était en effet devenu ainsi architecte, concevant des églises, des villas et des palais et étudiant les ruines de Rome antique.