Rome, en lan 1508. Revenant de livrer bataille contre des États voisins afin de renforcer le pouvoir du Saint-Siège, le pape guerrier Jules II charge Michel-Ange Buonarroti dabandonner la sculpture des quarante statues quil lui a commandées pour son tombeau, afin de décorer le plafond de la Chapelle Sixtine. Prétextant quil nest pas peintre, Michel-Ange refuse. Il ne peut toutefois résister longtemps aux ordres du pape. Mais bientôt, découragé par la médiocrité de ses premières esquisses, il les détruit et senfuit. Caché dans les carrières de Carrare, il échappe aux soldats lancés à ses trousses.
Puis un soir, sur la montagne, devant un coucher de soleil, il a une vision de la Genèse. Ramené au pape, il apaise la colère du pontife en implorant son pardon et affirme quil a enfin trouvé linspiration. Contre la promesse dun salaire dérisoire, Michel-Ange se remet au travail. Les premières fresques voient le jour mais attirent aussitôt la critique et le mépris des prélats conduits par Bramante, larchitecte officiel du Saint-Siège. Contre tous, Jules II défend luvre de Michel-Ange, le sommant dachever son travail le plus vite possible. Cédant tour à tour à la passion fébrile puis au découragement, victime dune chute accidentelle puis dune cécité temporaire, Michel-Ange est soutenu par la sur de lévêque Giovanni, la comtesse de Medici, mariée mais amoureuse de lui.
Jules repart en guerre pour combattre les armées levées contre lui et son pouvoir. Il revient vaincu et grièvement blessé. Alors que son entourage le croit mourant, Michel-Ange lui redonne courage en linvitant à venir voir son uvre achevée. Dans un état de faiblesse extrême, Jules II dit la messe dans la Chapelle Sixtine, puis félicite Michel-Ange. Il lui ordonne de terminer son tombeau : il en aura bientôt besoin.
Rex Harrison a toujours refusé de se laisser pousser la barbe comme Jules II en avait une dans la vie réelle. Par contre, Charlton Heston a accepté de se mettre une tige en acier dans le nez afin d'accentuer sa ressemblance avec Michel-Ange.
La carrière de marbre où Michel-Ange se réfugie dans le film est celle de Carrare en Toscane. Il s'agit de la même carrière qui fournissait le véritable Michel-Ange pour ses sculptures.
Le plafond de la Chapelle Sixtine que l'on voit dans le film a été créé sur un plateau des Studios Cinecittà à Rome.
Il y a un sérieux anachronisme dans le film. Sur le mur est de la chapelle Sixtine, on peut apercevoir deux fresques peintes en 1571 par Arrigo Paladeno et Matteo da Lecce. Comme l'action se déroule entre 1508 et 1512, elles ne devraient à l'évidence pas être visibles.