Il est fort probable que Le sermon et les actes de l'Antéchrist soit conçu comme une charge vis à vis de Savonarole, le moine Dominican pendu et brûlé sur le bûcher à Florence le 23 mai 1498. Dans un «papiste» ville comme Urbino, et dans le cas d'un artiste comme Signorelli qui avait été un protégé des Médicis et qui se considérait essentiellement comme une victime de la persécution par le gouvernement florentin démocratique (un fait que nous apprenons de Michel-Ange), cette l'identification de Savonarole avec l'Antichrist est très plausible, elle est aussi soutenue par un passage célèbre Apologie Marsile Ficin, publié en 1498, où le moine Ferrarese est de nouveau identifié comme le faux prophète.

Il ne fait aucun doute que Signorelli nous a donné une image convaincante de l'atmosphère sinistre et mystérieux évoqués dans les prophéties de l'Evangile dans le vaste fresque montrant le Sermon et les actes de l'Antéchrist. Dans un contexte vaste et déserte, dominée à droite par un bâtiment exceptionnellement grand classique, représenté en perspective déformée, le faux prophète est montré diffuser ses mensonges et en répandant son message de destruction. Il a les traits du Christ, mais c'est Satan (représentée derrière lui) qui lui dit quoi dire. Les gens autour de lui, qui ont entassé des cadeaux au pied de son trône, ont clairement déjà été corrompu par les iniquités de l'Evangile nous a prévenus de. Et, partant de la gauche, nous avons une description d'un massacre brutal, suivi par une jeune femme vendant son corps à un vieux marchand, puis les hommes plus agressifs et de mauvaise mine. Dans le fond de cette scène toutes sortes d'horreurs et les événements miraculeux sont en cours. Les ordres de l'Antéchrist les gens à être exécutés et ressuscite même un homme, tandis qu'un groupe de clercs, entassés comme une citadelle fortifiée, résister aux tentations du diable par la prière. Enfin, à gauche, Signorelli nous montre comment l'âge de l'Antéchrist est rapidement atteint son inévitable épilogue, avec le faux prophète être précipité du haut des cieux par l'ange et de tous ses disciples d'être vaincue et détruite par la colère de Dieu.

C'est cette scène est le chef-d'œuvre de l'ensemble du cycle (au moins en termes d'originalité d'invention et d'évocation de l'imagerie fantastique), même Signorelli lui-même doit avoir réalisé, et il s'est placé, avec un moine (traditionnellement identifiés comme Fra Angelico) sur le côté gauche de la composition.