Vraisemblablement en raison de la réussite et la renommée de la chaire du baptistère de Pise, Nicola reçoit en 1265 la commande pour sculpter une autre en marbre de Carrare la chaire de la cathédrale de Sienne.
Cette deuxième chaire, terminée en 1268 est beaucoup plus ambitieuse que la précédente. Elle est de forme octogonale et possède sept panneaux sculptés. Les colonnettes plus sombres encadrant les panneaux de Pise ont été remplacées par de figures de marbre blanc aux angles, ce qui permet au récit de s'écouler de manière plus fluide que le confinement classique. La corniche richement sculptée ajoute à la sensation d'unité; elle encourage aussi une lecture continue des récits, accentuée encore la ligne de marqueterie qui prolonge la corniche inférieure.
Les plus grandes dimensions et la disposition de la chaire de Sienne résultent de considérations à la fois pratiques et esthétiques. Les scènes de la chaire du baptistère de Pise sont clairement visibles depuis n'importe quel endroit dans cette petite structure. Mais, dans le vaste intérieur sombre de la cathédrale de Sienne, il est difficile de voir des scènes individuelles. Nicola planifie sa chaire en conséquence. En outre, le nombre de " dramatis personae " dans chaque scène a été augmenté, ce qui nécessite une réduction de leur dimension. Ainsi la simplicité sereine de Pise a été échangée pour une richesse de surface, le mouvement et la narration .
Comme à Pise, les colonnes externes reposent alternativement sur le dos des lions (deux mâles qui dévorent leur proie et deux femelles qui sont avec leurs petits). La colonne centrale est entourée, non plus de grotesques, mais avec des figures des arts libéraux, un raffinement de la pensée et de la forme.
Sept reliefs racontent la vie du Christ, mais avec des changements importants. Dans la première scène, la Visitation est substituée à l'Annonciation. Dans le second, le voyage des Mages est ajouté à la simple "Adoration" ; quatre arbres suggérent un paysage. Le Massacre des Innocents, probablement sculpté par Giovanni, est une nouvelle scène. Enfin, le Jugement dernier représente les damnés sur la gauche du Christ et les élus sur la droite.
En 1329 les colonnes ont été surélevées, l'escalier reconstruit pour donner à la chaire, un peu déplacée, une plus grande visibilité .
Nicola s'est inspiré du gothique français et nottamment des ivoires. La figure classique d'Hercule à Pise est remplaceé par une vertu féminine plus traditionnelle Le goût de Sienne pour la narration, revandiquant ses liens privilégiés avec la création de Rome, entraine un soin nouveau pour la composition des panneaux narratifs. Cela entraine aussi une forme nouvelle : l'étagement des personnages, placés les uns au-dessus des autres, suggére la profondeur. Nicola a regardé les sarcophages romains qui vont aussi beaucoup stimuler son fils, Giovanni qui trouvera une plus grande liberté d'expression avec la chaire de la cathédrale de Pise (1310)