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Le corps du Christ descendu de la croix est déposé sur le linceul blanc, tenu par Nicodème, à gauche, et Joseph d'Arimathie, qui porte une coiffe inhabituelle en tissu à motifs floraux. La Madone, dont le voile sur la tête et la guimpe qui couvre son cou rappellent l'habit monastique, contemple son fils mort avec les femmes pieuses et Marie-Madeleine, debout derrière elle, vêtue de rouge. L'identification des autres personnages est plus incertaine, à l'exception du jeune apôtre au manteau rouge, à droite, qui devrait être identifié comme Jean l'Évangéliste. Malgré leurs gestes différents, chaque figure participe à la tristesse de l'événement, impliquant le dévot qui s'est arrêté pour prier devant l'image et l'incitant à méditer. L'inclusion de quelques détails de mode raffinés dans les vêtements et les coiffures, en plus de rencontrer l'approbation des clients, a contribué à stimuler l'attention du spectateur. Le sentiment mélancolique de la composition est accentué par la lumière crépusculaire et le paysage vallonné poignant.
Le tableau a été exécuté par Pérugin à Florence au sommet de sa carrière. La beauté intemporelle des figures qu'il peint et la perfection qui émane de ses compositions lui valent l'épithète de « peintre divin » que lui attribue Giovanni Santi, le père de son élève Raphaël.
Le panneau, signé et daté, a été peint pour le couvent de Santa Chiara à Florence. Il a été emmené par les armées de Napoléons en 1799 et rendu à l'Italie en 1815.