A Paris, en 1649, la Fronde gronde contre Mazarin, premier ministre de la régente Anne d'Autriche. Le cardinal Mazarin demande à D'Artagnan de rallier à sa cause avec les trois mousquetaires Athos, Porthos et Aramis. Porthos, désormais veuf, est ravi de renouer avec les aventures.
Vingt ans après, les quatre mousquetaires reprennent donc du service, et doivent sauver Charles 1er.
Tous les interprètes des deux premiers films ont repris leurs rôles à l'exception de Faye Dunaway (Milady de Winter), Raquel Welch (Constance Bonacieux), Charlton Heston (Richelieu), Michael Gothard (John Felton) et Simon Ward (Buckingham) dont les personnages étaient morts dans le volet précédent.
Quant à Jean-Pierre Cassel, interprète de Louis XIII (également mort à l'époque des faits), il apparaît dans le bref rôle de Cyrano de Bergerac.
Le personnage de Mordaunt, le fils de Milady de Winter dans le roman, est ici remplacé par une fille nommée Justine et interprétée par Kim Cattrall.