Howard Bannister, musicologue distrait, se rend à San Francisco pour obtenir une bourse. À l’hôtel, Judy, une jeune femme excentrique, se fait passer pour son épouse et provoque une multitude de quiproquos. Par ailleurs, des valises identiques à celles de Howard, contenant des fossiles rares, des diamants ou des documents top secret, sont convoitées par une demi-douzaine d’escrocs…
Son précédent film, La Dernière Séance, se référait très explicitement au cinéma américain des années 1950. Cette nostalgie d’un certain cinéma, Peter Bogdanovich l’exprime ici dans un tout autre registre. Grand cinéphile, le cinéaste, après une brillante carrière de critique, signe avec On s’fait la valise, docteur ? sa cinquième réalisation et rend hommage cette fois à la comédie américaine des années 1940, en même temps qu’à l’âge d’or du burlesque. Autrefois, Hollywood proposait des comédies loufoques, les screwball comedies, tel L’Impossible Monsieur Bébé d’Howard Hawks, avec le tandem Cary Grant / Katharine Hepburn. Le film de Bogdanovich, qui a pour thème le ridicule, réunit Barbra Streisand et Ryan O'Neal pour un duo burlesque.
Et s’il rend hommage à un cinéma du passé, il ancre son récit dans le présent, celui des années 1970. « Le film est situé de nos jours, sans pour autant faire référence à Nixon, au Viêt-nam, etc. Car c’est avant tout un hommage au cinéma américain avec des poursuites à la Keaton, des ouvertures et des fermetures de portes à la Ernst Lubitsch. » (Peter Bogdanovich)
Truffé de clins d’œil cinéphiliques, des poursuites à la Mack Sennett en passant par des citations de Love Story d’Arthur Hiller et de Bugs Bunny - le célèbre lapin à la carotte qui donne au film son titre -, What’s Up, Doc ? n’hésite pas à parodier des films contemporains, comme Bullitt de Peter Yates et sa course poursuite anthologique, qu’il détourne de façon totalement loufoque.