Rogier van der Weyden a du peindre ce tableau à Bruxelles, peu après
son installation, pour l'autel de la confrérie des peintres, dédié
à saint Luc dans la collégiale Sainte Gudule.
Pour organiser la composition, il s'est inspiré du tableau de Jan van Eyck La vierge du chancelier Rolin dont il a inversé les données. C'est de là que vient l'idée d'un intérieur palatial s'ouvrant par une large baie sur un tertre gazonné au bord d'une muraille crénelée dominant un paysage urbain.
La vierge donne le sein à l'enfant. Autour d'elle, robe et manteau se développent au sol en une large corolle. Malgré la solennité du dais de brocart qui la surmonte, elle est assise non sur le banc lui-même mais sur le marchepied : c'est une manière discrète de souligner sa vertu d'humilité. En face d'elle, le saint, un genou en terre, note ses traits sur une petite feuille de papier ou de parchemin, révélant ainsi une pratique qui devait être assez usuelle pour les portraitistes, celle d'établir un croquis ou une étude dessinée à partir de quoi pouvait être peint, en atelier, un tableau.
L'espace central est prolongé par un aperçu sur une seconde pièce où l'on distingue, accroupi au sol, le buf emblématique du saint et un livre ouvert sur un pupitre devant une fenêtre
Au saint, Rogier van der Weyden a très certainement donné ses propres traits, pratique que de très nombreux peintres renouvelleront après lui.