En -323, Alexandre meurt à Babylone.
40 ans plus tard, Ptolémée, devenu roi d’Égypte, raconte ses Mémoires d'Alexandre. Philippe II, le père d'Alexandre, permit aux Grecs d'échapper à la menace de l'empire perse en constituant un royaume et une armée florissante. À Pella, Alexandre grandit avec sa mère, Olympias, et son tuteur Aristote qui lui enseigne, les mythes d' Achille, Dionysos, l'honneur, la musique, l'exploration, la poésie et le combat militaire et les contrées lointaines des Perses. Alexandre dompte à la surprise générale Bucéphale, le cheval fougueux, et Philippe II lui prédît que les dieux sont cruels et reprennent la gloire accordée, et que comme Achille, dont Alexandre se réclame, la gloire éternelle implique une vie brève.
Olympias le pousse au mariage et à donner un héritier, car Philippe II veut se marier à Eurydice, fille d'Attale. Ayant un descendant plus légitime, Alexandre sera exclu de la lignée de succession. Alexandre est toujours épris de Héphaïstion. Durant un banquet pour célébrer les fiançailles entre Philippe II et Eurydice, Alexandre se dispute avec son oncle, Attale, et son père, qui le bannît et le renie.
Ptolémée raconte que Philippe II assassiné, Alexandre lui succéda et mata violemment les cités grecques rebellées contre lui, peut-être corrompues par la Perse. Il conquit l'Asie Mineure avec 40 000 hommes, ainsi que les cités d'Égypte et il fut fait Pharaon et fils de Zeus.
Son armée, pourtant inférieure en nombre, gagna en effet la bataille de Gaugamèles. Darius III dû s'enfuir et Alexandre détruisit l'Empire perse. Il entra dans la capitale Babylone en triomphe. Olympias lui écrit alors pour le mettre en garde face à ses compagnons ambitieux. Elle lui demande d'arrêter sa progression vers l'Est et réclame de venir près de lui à Babylone. Alexandre poursuit néanmoins Darius vers la Bactriane où il est tué par ses propres officiers.
Alexandre se marie avec Roxane, une barbare, ce qui fut très critiqué par ses compagnons. Il souhaite aussi l'assimilation des peuples asiatiques, ce qui ne suscite pas d'enthousiasme, de même que sa volonté de poursuivre vers les contrées inconnues. L'armée est lasse et Alexandre doit déjouer la conspiration d'assassinat de Hermolaos et Philotas. Il les exécute, ainsi que Parménion.
Alexandre continue toujours. En franchissant l'Hindu Kush, il entre en Inde. Les conditions météorologiques sont médiocres. Durant un banquet avec des indiens, Cléitos fait une violente diatribe contre Alexandre et son traitement des barbares qui serait plus favorable que celui qu'il accorde aux grecs. Alexandre le tue. Il est alors pris de chagrin et se remémore l'assassinat de Philippe II par Pausanias dont il fut témoin. Philippe avait rappelé son fils d'exil même s'il excluait d'en faire son successeur. Les soupçons se porterent sur Olympias et Ptolémée juge son implication probable.
Sur les bords de l'Inde, Alexandre veut continuer vers l'est mais l'armée est beaucoup moins enthousiaste. Cratéros proteste, lassé de huit années de campagnes, et souhaite rentrer. Alexandre mate la mutinerie et tue les meneurs qui rependaient des rumeurs outrageantes. La marche reprend mais Alexandre n'est plus populaire.
Puis vint une bataille sanglante, la bataille de l'Hydaspe, avec des éléphants de combats. Alexandre Il est gravement blessé par une flèche mais survit. Il proclame le retour, l'armée l'acclame. Le retour fut éprouvant dans le désert de Gédrosie, que Ptolémée désigne comme la plus lourde erreur de sa vie, tant beaucoup de soldats y périrent.
Alexandre est ainsi rétrourné à Babylone quand Héphaïstion succombe à une maladie inconnue, probablement le typhus emporté avec lui depuis l'Inde. Alexandre, plein de chagrin et de colère, prend ses distances avec sa femme, malgré sa grossesse, croyant qu'elle a empoisonné Héphaïstion. Alexandre meurt moins de trois mois après Héphaïstion. Durant une fête, il s'effondre et agonise sans désigner clairement un successeur trop pris de chagrin après la mort d'Héphaïstion qu'il avait promis de suivre sans tarder. Sur son lit de mort, Bagoas pleure alors que les généraux d'Alexandre commencent à diviser son royaume et à se battre pour la propriété de son corps.
Ptolémée raconte les guerres des Diadoques au sujet du partage de son empire et de sa dépouille. Il raconte que Cassandre fit tuer Olympias, Roxanne et son fils ce qui annihile la lignée d'Alexandre et les successeurs légitimes.
L'histoire revient ensuite à 283 avant JC, où Ptolémée avoue à son scribe qu'avec tous les autres officiers, il avait en effet empoisonné Alexandre pour se protéger de toute nouvelle envie de conquête Cependant, il cependant écrit qu'Alexandre est décédé des suites d'une maladie aggravant un état général affaibli. Il termine ensuite ses mémoires par des éloges à Alexandre.
Un carton indique que les mémoires d'Alexandre de Ptolémée ont été perdues à jamais, brûlées avec la Bibliothèque d'Alexandrie
Le film narre la vie d'Alexandre le Grand (-356 à -323) du point de vue d'un de ses principaux généraux, Ptolémée, de son enfance à sa mort, des cours d'Aristote aux conquêtes qui firent sa légende, de l'intimité aux champs de bataille. Fils du roi Philippe II de Macédoine, il soumit la Grèce antique révoltée, défit les Perses, s'empara de Babylone et atteignit l'Indus pour établir à 32 ans le plus vaste empire jamais unifié avant lui : la civilisation hellénistique.
Deux époques coexistent dans le film : celle du narrateur, Ptolémée, devenu roi d’Égypte, dictant ses Mémoires, 40 ans après l'expédition, et celle de la vie d'Alexandre, évoquée de façon non linéaire par une alternance entre la progression chronologique générale et plusieurs retours en arrière.