Les casinos de Las Vegas des années 70 et 80. Rothstein et Nicky Santoro s'y déplacent et cherchent à s'imposer ; mais Ace tombe amoureux de Ginger et Nicky son ami d'enfance tombe dans une spirale toujours plus grande de drogues et de violence.
Arnaud Desplechin fait intervenir la légende du roi Midas pour comprendre le film :
Tout ce que tente le roi Midas se transforme en or mais il finira seul et isolé. De Niro dans Casino est poursuivi par cette malédiction. Pour lui, il n'y a pas de hasard, il sait tout, il voit tout, comment se terminera un match de tennis ou de boxe. Quand, enfin, Midas voit Sharon Stone apparaître sur l'écran vidéo de son Casino, il sait que quelqu'un va casser la malédiction du roi Midas et qu'il va perdre.