Le cardinal Francesco Piccolomini (futur Pie III) commande au Pinturicchio, un ensemble de fresques sur la vie de son prédécesseur familial Pie II (et son oncle). Le plafond est réalisé en 1502, et à la suite de la mort de Pie III en 1503 (l'année même de sa nomination), un nouveau contrat est signé avec le frère du pape. Les dix fresques sont réalisées de 1505 à 1507, deux au-dessus de l'entrée, quatre par parois latéraleSur la façade Le couronnement de Pie III et, à l'intérieur, les fresque racontant la vie du cardinal Enea Silvio Piccolomini, élu pape sous le nom de Pie II :
1 - Enea Silvio Piccolomini part pour le concile de Bâle
2 - Enea Silvio ambassadeur à la cour d'Écosse
3 - Enea Silvio couronné poète par l'empereur Frédéric III (empereur des Romains)
4 - Enea Silvio faisant soumission à Eugène IV au nom de Frédéric III
5 - Enea Silvio, évêque de Sienne, présente Éléonore d'Aragon, sa future femme, à l'empereur Frédéric III
6 - Enea Silvio recevant la coiffe cardinalice de Calixte III
7 - Pie II, intronisé pape, entrant au Vatican
8 - Pie II convoquant le concile de Mantoue
9 - Pie II canonisant sainte Catherine de Sienne (avec en bas à gauche l'autoportrait de Pinturicchio en compagnie de Raphaël)
10 - Pie II arrivant à Ancône pour le départ de la croisade
1 - Le départ pour le concile de Bâle : Embauché comme secrétaire du cardinal Domenico Capranica, qu'on reconnaît à son chapeau et à la couleur de sa tenue, Enea Silvio Piccolomini entame ici sa carrière diplomatique en allant participer au concile de Bâle. Il est monté sur un cheval blanc qui occupe le premier plan. La scène se passe sans doute au petit port de Talamone, au large on aperçoit l'île de Giglio.
2 - : L'ambassade en Ecosse, Piccolomini reçoit son chapeau de cardinal