Polyptique de la miséricorde

En 1445, la Compagnie Della Misericordia, une confraternité de Borgo San Sepolcro, passa commande à Piero d'un polytique qui devait être achevé trois ans plus tard. Selon le goût du temps, le polyptique devait être peint avec des couleurs précieuses sur un fond d'or. Piero n'a pas respecté les délais fixés dans le contrat, car il était occupé à d'autre travaux plus importants. Le polyptique a été achevé seulement quelques années plus tard.

Les parties les plus anciennes sont les deux panneaux avec saint Sébastien et saint Jean-Baptiste, à gauche du panneau principal. La pose figée est encore très proche des figures de Masaccio, certes assez inélégante mais réaliste. La partie la plus connue du retable est le panneau central, peut-être le dernier tableau, qui représente la Vierge de miséricorde. La confrérie a exigé que le fond du retable peint par Piero soit doré, avec un trait archaïque et inhabituel.

Le maitre réalise personnellement saint Sébastien, saint Jean-Baptiste, le panneau central et la Crucifixion. Plus tard, en 1462, la confrérie de Sansepolcro conserve la trace d'un paiement à Marco di Benedetto de' Franceschi, frère de Piero et son représentant .