En 1226, saint François d'Assise eut la vision d'un séraphin (ordre le plus élevé des anges) portant l'image du Christ crucifié au milieu de ses ailes six, duquel il reçu miraculeusement les stigmates - les blessures infligées à Christ lors de la crucifixion. Le Greco marque les plaies sur les mains élégantes de François alors que son regard pétrifié traduit l'impact spirituel de l'expérience. L'absence de source lumineuse réaliste, l'éclat de l'apparition, et l'allongement de la figure contribue à produire un effet fantastique.
Ce phénomène est accentué par la peinture blanche étalée à coups de pinceau rapides qui suggère plutôt qu'elle préciser les formes. Le Greco à ramener de Venise cette technique avant de s'installer en Espagne.
Un vrai morceau de papier, collé à la toile et porte la mention "Ceci a été peint par Domenikos Theotokopoulos» en grec, exprimant la fierté du Greco quant à ses origines. La vision miraculeuse est le un sujet favori du Greco, lui-même un laïc franciscain, et la quintessence de la spiritualité mystique et émotionnelle de la Contre-Réforme contemporaine.