Les dimensions de la cathédrale témoignent de l'ambition de la cité de se montrer la première en tout. Une ambition qui faillit s'avérer irréaliste. Entrepris en 1296, le dôme ne fut consacré qu'en 1436.

En 1418, un avis de concours est lancé pour doter la cathédrale de Florence d'une coupole. Brunelleschi eut l'idée d'utiliser un échaffaudage mobile pour constuire la plus vaste coupole de son temps. Il ne convainc pas d'emblée le jury; il prouve la justesse de ses plans en construisant à San Jacopo Sopr'Arno une chapelle couverte par une coupole bâtie sans cintre, et il finit par obtenir la direction du chantier de Santa Maria del Fiore, à nouveau avec Ghiberti qu'il parviendra à évincer vers 1426 en le laissant un moment seul à la direction de chantier.

Les travaux de la coupole commencent en 1420, alors que Brunelleschi s'est, par ailleurs, vu confier par l'Arte della seta, ceux de l'hôpital des Innocents, un refuge pour enfants abandonnés qui sera inauguré en 1445.

La façade néo-gothique, bien que du style du campanile ne date que de 1871-1887