Selon Vasari, la famille Farnese a commandé ce tableau en 1546. Titien, arrivé à Rome en 1545, avait déjà rencontré plusieurs cardinaux et artistes et avait été reçu par le Pape Paul III. Le mouvement des personnages, exceptionnel dans les portraits de groupe contemporains, contribue grandement à la qualité de ce triple portrait. Le pape Paul III, assis au centre, est entouré de deux de ses petits-fils : Octave, sur sa gauche, se prépare à lui baiser les pieds, tandis qu'Alexandre se tient derrière lui sur sa droite. Le tableau est réalisé durant le séjour de Titien à Rome, entre l'automne 1545 et juin 1546. Il illustre la vieillesse du souverain pontife et les doutes qui entourent sa succession. Sur le plan technique, l'utilisation des couleurs est particulièrement frappante, avec le contraste entre des rouges profonds et le blanc des vêtements. La composition témoigne des relations complexes entre le pape et ses petits-fils.