Saint Jérôme, l'un des quatre Pères de l'Église, auteur de la Vulgate, est assis sur le sol, le bras gauche accoudé sur un bloc de pierre tandis que son autre bras retient un crâne posé sur ses genoux. L'ascète est représenté la tête inclinée, méditant sur la vanité de la vie. La gamme chromatique, volontairement restreinte, oscille entre les tons ocre et verts. Seul le chapeau cardinalice apporte une touche de rouge et rappelle l'identité du saint. Le peintre refuse tout élément pittoresque et inscrit la scène dans un lieu non-défini qui invite à l'introspection.
Ce nu élégant dans une attitude maniériste évoque l'école de Fontainebleau. En effet, ce saint Jérôme n'est pas sans rappeler le Christ mort de Rosso Fiorentino . La douceur de la lumière et le modelé légèrement flou montrent la dextérité de Baugin et témoignent de l'influence qu'eurent sur lui les grands maîtres italiens tels que Raphaël, Le Corrège ou encore Léonard de Vinci.
Il s'agit d'une des rares œuvres signées par l'artiste et qui plus est, pour la première fois, en lettres cursives.